Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Приглашенный ученый Чудаков Дмитрий Михайлович Россия
Номер договора
14.W03.31.0005
Период реализации проекта
2017-2021

По данным на 30.01.2020

34
Количество специалистов
36
научных публикаций
Общая информация

В 2017 году в рамках реализации Постановления Правительства Российской Федерации №220 в Институте биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН была создана лаборатория геномики адаптивного противоопухолевого иммунитета. Главным направлением работы лаборатории является иммунотерапия. Суть исследования заключается в создании возможности выявления индивидуального состояния злокачественных опухолей по наличию в них Т-лимфоцитов, участвующих в подавлении новообразований. В перспективе возможен отказ от химиотерапии и применение веществ, активирующих иммунитет для пациентов, у которых есть иммунный ответ.

Название проекта: Клональный состав опухоль-инфильтрирующих Т-лимфоцитов как прогностический и предиктивный маркер при лечении онкологических заболеваний

Приоритет СНТР: в

Цели и задачи

Направления исследований:

  • Влияние иммунотерапии ингибиторами контрольных точек на клональный состав функциональных субпопуляций Т-лимфоцитов (на мышиных моделях и клинических образцах)
  • Судьба опухоль-специфичных Т-лимфоцитов в развитии заболевания и при ответе на иммунотерапию (на мышиных моделях)
  • Старение адаптивного иммунитета, рак, иммунотерапия (на мышиных моделях)
  • Клональность CD4+, CD4+Treg, CD8+, и CD8+PD1+ Т-лимфоцитов в опухоли и периферической крови как прогностический фактор при раке толстого кишечника (на клинических образцах)

Цель проекта: Установление роли клонального состава функциональных субпопуляций опухоль-инфильтрирующих Т-лимфоцитов при онкологических заболеваниях и оценке его информативности как фактора прогноза и как маркера потенциальной чувствительности опухоли к различным видам иммунотерапии

Практическое значение исследования

  • Исследована клональной структура репертуаров опухоль-инфильтрирующих Т- и B-лимфоцитов. Впервые показано, что выраженное присутствие в опухоли (в составе третичных лимфоидных структур, либо в метастазированных лимфоузлах - клональных, гипермутирующих популяций B-лимфоцитов и IgG1, продуцирующих плазматических клеток) ассоциируется со значительно более благоприятным прогнозом при меланоме. В рамках этой работы репертуары гипервариабельных (CDR3) фрагментов Т-клеточных рецепторов и антител были экстрагированы из данных транскриптомного анализа TCGA образцов опухолей для 458 пациентов с меланомой (human skin cutaneous melanoma, SKCM).
  • Показано, что высокий уровень экспрессии иммуноглобулинов опухоль-инфильтрирующими В-лимфоцитами, высокий уровень клональности репертуаров тяжелых цепей таких иммуноглобулинов, а также высокая пропорция транскриптов изотипа IgG1 от всех транскриптов IGH в опухоли ассоциировались с большей продолжительностью жизни пациентов. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Biotechnology.
  • Показано, что та же закономерность прослеживается для непапиллярного рака мочевого пузыря, а также определенных подтипов аденокарциномы легкого. Для различных подтипов аденокарциномы легкого впервые показана четкая взаимосвязь прогноза продолжительности жизни пациента с характером В-клеточного ответа, выраженном в представленности того или иного изотипа, клональности репертуара, соотношения плазматических клеток и прочих В-лимфоцитов. Подготовлена публикация по результатам этой части работы.
  • Проведена идентификация Т-клеточных рецепторов опухоль-инфильтрирующих Т лимфоцитов по свободной ДНК плазмы крови. Разработана методика, позволяющая качественно (но не количественно) идентифицировать Т-клеточные рецепторы опухоль-инфильтрирующих Т-лимфоцитов в свободной ДНК плазмы крови пациентов с раком кишечника.
  • Исследованы кластерность и клональность Т-клеточного ответа при терапии ингибиторами контрольных точек. Разработан новый подход к анализу сортируемых субпопуляций опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, совмещающий получение информативных репертуаров иммунных рецепторов и транскриптомного профиля. На мышиной модели меланомы, показано кластерное расположение клональных популяций Т-лимфоцитов в опухоли.
  • Показана зависимость ответа на терапию антителами к PD1 от появления клональных экспансий CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, и продолжительного сохранения повышенной клональности репертуара с течением времени.
  • Показана преимущественная активация CD4 Т-лимфоцитов в ответ на терапию блокирующими антителами к CTLA-4, активация CD4 и CD8 Т-лимфоцитов в ответ на терапию блокирующими антителами к PD1, активация CD8, CD4, Treg и B-лимфоцитов при терапии агонистическими антителами к OX40.
  • На мышиной модели, исследована клональность диффузной крупной B-клеточной лимфомы (DLBCL). Показана ожидаемая интенсивная гипермутация В-клеточного рецептора. Показано, что большая часть проанализированных опухолей (16/26) имели моноклональную природу, и соотвественно происходили из одной стартовой клетки. Восемь опухолей состояли из двух доминирующих клонов, что предполагает присутствие двух исходных линий DLBCL в одной мыши. В двух случаях мы предположили более высокую клональную гетерогенность. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

Образование и переподготовка кадров:

  1. Защиты: 2 кандидатские диссертации. Осуществляется подготовка кандидатских диссертаций 6 аспирантов ИБХ, ПИМУ и ННГУ имени Н. И. Лобачевского.
  2. Создан и прочитан спецкурс «Иммунология» для аспирантов ПИМУ по направлениям подготовки: 30.06.01 «Фундаментальная медицина», 06.06.01 «Биологические науки».
  3. Осуществляется проведение научно-исследовательских работ 4 студентов ПИМУ.
  4. Организованы курсы повышения квалификации по теме «Методы гистологических исследований и визуализация» в Санкт-Петербургском государственном университете для сотрудника Лаборатории.

Организационные и инфраструктурные преобразования:

- Создана лаборатория мирового уровня, оснащенная уникальным оборудованием для проведения полного цикла исследовательских работ – от операций с экспериментальными животными до биоинформатической работы по анализу данных массированного секвенирования репертуаров Т-клеточных рецепторов.

- Для исследования в области диагностики и терапии рака установлена система сортировки клеток, которая позволяет проводить исследования по оценке флуоресцентного сигнала в опухолевых клетках, стабильно экспрессирующих генетически-кодируемые флуоресцентные сенсоры, методом проточной цитометрии, и сортировке популяций опухоль-инфильтрирующих иммунных клеток.

- Успешно функционирует виварий, позволяющий поддерживать как широко используемые мышиные линии, так и уникальную для России линию трансгенных мышей.

Другие результаты:

Сотрудники Лаборатории ежегодно принимают участие с приглашенными докладами в таких международных и всероссийских конференциях, как SPIE Photonics West, Topical problems of biophotonics, FLIM workshops, 17th Congress of the European Society for Photobiology, Systems Biology of Adaptive Immunity, Antibody Engineering & Therapeutics Europe, Immuno-Oncology, Laser Applications in Life Sciences Conference (LALS 2018), 5th European Congress of Immunology (ECI 2018), 2nd International Meeting on: stochasticity and control in adaptive immune repertoires, Lymphocyte antigen receptor signalling, Наука будущего – Наука молодых, V Съезд фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств», Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии, IV всероссийская конференция по молекулярной онкологии, X съезд онкологов России). За период 2017–2019 гг. сотрудниками Лаборатории сделано 9 приглашенных докладов.

Сотрудничество:

- Институт биоорганической химии РАН (Россия): совместные исследования, совместные публикации, научные семинары по обмену опытом, взаимные консультации

- Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга (США), Масариков университет (Чехия): совместные научные мероприятия, совместные публикации, обмен опытом, совместный анализ полученных результатов

- Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова (Россия), Нидерландский институт рака (Голландия), Институт иммунологии ФМБА России (Россия): совместные исследования, совместные публикации, научные семинары по обмену опытом, взаимные консультации

Скрыть Показать полностью
Fan X., Moltedo B., Mendoza A., Davydov A.N., Faire M.B., Mazutis L., Sharma R., Pe'er D., Chudakov D.M., Rudensky A.Y.
CD49b defines functionally mature Treg cells that survey skin and vascular tissues. Journal of experimental medicine 215(11): 2796-2814 (2018).
Bolotin D.A., Poslavsky S., Davydov A.N., Chudakov D.M.
Reply to "Evaluation of immune repertoire inference methods from RNA-seq data". Nature biotechnology 36(11): 1035-1036 (2018).
Druzhkova I., Ignatova N., Prodanets N., Kiselev N., Zhukov I., Shirmanova M., Zagainov V., Zagaynova E.
E-Cadherin in Colorectal Cancer: Relation to Chemosensitivity. Clinical colorectal cancer 18(1): e74-e86 (2019).
Фотоальбомы
Вторник , 03.12.2019
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория молекулярной медицины

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук

Медицинские биотехнологии

Санкт-Петербург

Пьячентини Мауро

Италия

2018-2020

Лаборатория системной медицины здорового старения

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет имени Н. И. Лобачевского»

Медицинские биотехнологии

Нижний Новгород

Франчески Клаудио

Италия

2018-2020

Лаборатория молекулярной аллергологии

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Медицинские биотехнологии

Москва

Валента Рудольф

Австрия

2018-2020