Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Приглашенный ученый Животовский Борис Давидович Швеция
Номер договора
11.G34.31.0006
Период реализации проекта
2010-2012

По данным на 30.01.2020

15
Количество специалистов
58
научных публикаций
1
Объектов интеллектуальной собственности
Общая информация

Основное направление исследований Лаборатории – апоптоз, генетически контролируемая форма гибели клеток. Нарушения в регуляции апоптоза играют важную роль в механизме зарождения и развития различных заболеваний, таких как болезни Паркинсона или Альцгеймера. В случае подавления апоптоза в организме накапливаются потенциально опасные клетки, которые могут привести к развитию опухоли. Исследования механизмов апоптоза и других форм клеточной гибели являются одним из важнейших направлений современной биологии и медицины.

Название проекта: Молекулярные механизмы апоптоза и их роль в различных патологиях

Приоритет СНТР: в

Цели и задачи

Направления исследований: Роль взаимоотношений между различными механизмами гибели клеток в терапии опухолей

Цель проекта: Исследование роли взаимоотношения между различными механизмами гибели клеток в терапии рака


Практическое значение исследования

  • Установлена пространственно-временная активация каспазы-2.
  • Выявлен новый высокомолекулярный комплекс активации каспазы-2, отличный от ПИДДосомы.
  • Установлена роль каспазы-2 в некроптозе или программируемом некрозе, заключающаяся в негативной регуляции некроптоза.
  • Установлено, что транслокация каспазы-2 может играть определенную роль в переключении с одного типа гибели на другой.
  • Выявлен ряд киназ/фосфатаз, таких как кальмодулин киназа, 14-3-3 киназа, а также РР1 фосфатаза, в интерактоме каспазы-2.
  • Выявлены новые белки (RFXANK и FAN), связанные с каспазой-2, указывающие на неапоптотические функции данной протеазы.
  • Показано, что наиболее распространенными типами модификаций каспаз, наряду с фосфорилированием, является убиквитинилирование.
  • Показано, что посттрансляционное фосфорилирование каспаз характеризуется высокой консервативностью, а анализ пространственной структуры позволил выявить общие закономерности в контроле активации каспаз через фосфорилирование.
  • Исследован механизм и последствия пермеабилизации внешней митохондриальной мембраны в части анализа свойств белков, вышедших в цитоплазму.
  • Изучено влияние противоопухолевых препаратов на гомеостаз кальция в клетках нейробластомы с различным уровнем экспрессии MycN.         
  •  Подтверждена роль активных форм кислорода (АФК) в пермеабилизации внешней митохондриальной мембраны.
  • Проведен анализ апоптотических сигнальных путей, регулируемых микроРНК в клетках немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), и предпринята попытка их модификации с помощью внешних воздействий.
  • Установлена роль белков семейства Bcl-2 в регуляции митотической катастрофы и в переключении между различными режимами гибели клеток.
  • Показано, что накопление АФК в количестве, недостаточном для запуска гибели клетки, инициирует митотическую катастрофу.
  • Установлено, что подавление аутофагии может приводить к торможению пролиферации клеток немелкоклеточного рака и повышению их чувствительности к цисплатин-индуцированному каспазо-зависимому и каспазо-независимому апоптозу за счет стимуляции образования АФК.
  • Установлено, что в условиях дефицита митохондрий клетки более подвержены митотической катастрофе, выявленной по морфологическим критериям.
  • Выдвинута и подтверждена гипотеза, что в условиях развивающегося клеточного стресса после индукции митотической катастрофы дальнейшая нестабильность генома служит «петлей амплификации» для развития митотической катастрофы и провоцирует инициацию либо аутофагии, либо митофагии.
  • Доказано, что развитие митотической катастрофы активирует как аутофагию, так и апоптоз. Митотическая катастрофа и аутофагия могут взаимно регулировать друг друга.
  • Доказано, что тип гибели клеток в состоянии митотической катастрофы зависит от интенсивности митотической катастрофы, присутствия белка     14-3-3σ и митохондриальных белков семейства Bcl-2: Bcl-xL и Mcl-1.
  • Установлено, что роль белка TSN в регуляции машины РНК-интерференции не важна для развития устойчивости к цисплатине в клетках аденокарциномы, а описанный эффект связан с регулируемой TSN функцией транскрипции.
  • Установлена цепь событий, включающая последовательную функцию трех белков TSN-S100A11-cPLA2 и влияющая на ответ клеток немелкоклеточного рака легких на химиотерапию.
  • Показано отсутствие существенного вклада процесса аутофагии в усиление цисплатин-индуцированной клеточной гибели в условиях ограничения питательных веществ.
  • Установлена роль белка Mcl-1 в усилении клеточной гибели в условиях депривации сыворотки.
  • Показано, что накопление поврежденных митохондрий в клетках с дефицитом аутофагии может привести к активации апоптотического ответа при различных стрессовых условиях, включая голодание.
  • Установлено, что механизм действия сердечных гликозидов связан с активностью ионов кальция в качестве вторичных посредников и со способностью кальция ингибировать топоизомеразу II, являющуюся мишенью для этопозида, что приводит к значимым повреждениям ДНК и гибели опухолевых клеток.
  • Рассмотрен гликопротеин P-gp в качестве мишени для стимуляции терапевтической активности препаратов, что будет способствовать эффективной элиминации опухолевых клеток при использовании терапевтических концентраций противоопухолевых средств.

Образование и переподготовка кадров:

  1. Организована международная конференция «Программируемая гибель клеток в биологии и медицине» (Россия, 2012 г.).
  2. Организована международная конференция Европейской организации по исследованию клеточной смерти (ECDO) «Гибель клеток при заболеваниях: от малых молекул до трансляционной медицины» (Россия, 2018 г.).
  3. Защиты: 4 кандидатские диссертации, 13 выпускных квалификационных работ магистра.
  4. Проведены курсы для студентов и молодых сотрудников: «Программируемая гибель клеток: теория и практика», «Программируемая гибель клеток в биологии и медицине», «Программируемая гибель клеток», «Программируемая гибель клеток» (на английском языке), «Токсикология в медицине» (на английском языке), «Молекулярное программирование клеток человека».

Организационные и инфраструктурные преобразования:

Для сотрудников Москвы и других городов России Лаборатория является базовым консультативным центром по исследованию механизмов гибели клеток.

Другие результаты:

  • Получено 4 гранта РНФ, 11 грантов РФФИ, 1 грант фонда «Династия», 2 гранта Президента РФ для молодых ученых и 1 грант Президента РФ для поддержки научных школ.
  • Получены 23 премии на научных конкурсах.
  • Получен патент «Способ выделения белкового высокомолекулярного комплекса активации каспазы-2 человека» (2018 г.).

Сотрудничество:

  Каролинский институт (Швеция), Университет Отто фон Герике (Германия): совместные научные исследования по различным аспектам гибели клеток, совместные публикации, научные стажировки

Скрыть Показать полностью
Zamaraev A.V., Kopeina G.S., Prokhorova E.A., Zhivotovsky B., and Lavrik I.N
Post-translational Modification of Caspases: the Other Side of Apoptosis Regulation. Trends in Cell Biology 27(5): 322–339 (2017).
Senichkin V.V., Kopeina G.S., Prokhorova E.A., Zamaraev A.V., Lavrik I.N., and Zhivotovsky B.
Modulation of Mcl-1 Transcription by Serum Deprivation Sensitizes Cancer Cells to Cisplatin. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 1862(3): 557–566 (2018).
Sorokina I.V., Denisenko T.V., Imreh G., Tyurin-Kuzmin P.A., Kaminskyy V.O., Gogvadze V., and Zhivotovsky B.
Involvement of Autophagy in the Outcome of Mitotic Catastrophe. Scientific Reports 7(1): 14571 (2017).
Denisenko T.V., Sorokina I.V., Gogvadze V., and Zhivotovsky B.
Mitotic Catastrophe and Cancer Drug Resistance: A Link that Must to be Broken. Drug Resistance Updates 24: 1–12 (2016).
Kaminskyy V.O., Piskunova T., Zborovskaya I.B., Tchevkina E.M., and Zhivotovsky B.
Suppression of Basal Autophagy Reduces Lung Cancer Cell Proliferation and Enhances Caspase-dependent and –independent Apoptosis by Stimulating ROS formation. Autophagy 8(7): 1032–1044. (2012).
Фотоальбомы
Понедельник , 02.12.2019
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория молекулярной медицины

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук

Медицинские биотехнологии

Санкт-Петербург

Пьячентини Мауро

Италия

2018-2020

Лаборатория системной медицины здорового старения

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет имени Н. И. Лобачевского»

Медицинские биотехнологии

Нижний Новгород

Франчески Клаудио

Италия

2018-2020

Лаборатория молекулярной аллергологии

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Медицинские биотехнологии

Москва

Валента Рудольф

Австрия

2018-2020