Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Приглашенный ученый Лемастерс Джон Джей США
Номер договора
14.Z50.31.0028
Период реализации проекта
2014-2018
Заведующий лабораторией

По данным на 15.02.2021

18
Количество специалистов
75
научных публикаций
7
Объектов интеллектуальной собственности
Общая информация

Целью исследований ученых лаборатории является разработка новых терапевтических стратегий и фармакологических препаратов направленного действия для предотвращения и лечения онкологических, кардиологических и гепатологических заболеваний. Основное внимание сфокусировано на митохондриях, являющихся ключевой точкой регуляции клеточной гибели, пориновых белках внешней мембраны митохондрий (VDAC) и их молекулярных партнерах, которые представляются наиболее перспективной мишенью для препаратов направленного действия в предотвращении, профилактике и лечении различных заболеваний.

Название проекта: Разработка препаратов адресного воздействия на митохондриальные поры и каналы для лечения заболеваний сердца, печени и терапии рака

Приоритет СНТР: в

Цели и задачи
Направления исследований: Роль пориновых каналов, других пор и каналов митохондрий в возникновении многоклеточной устойчивости опухолевых клеток к таргетным лекарственным препаратам, в развитии алкогольного поражения печени и кардиомиопатии, ишемического стресса и иного рода патофизиологических состояний. Разработка подходов селективного модулирования проницаемости митохондрий для коррекции различного рода патологических состояний

Цель проекта: Выявление основных митохондриальных и клеточных мишеней для разработки подходов селективного воздействия на митохондриальные поры и каналы с целью создания препаратов адресного воздействия для лечения заболеваний сердца, печени и терапии рака

Практическое значение исследования

Научные результаты:

  • Установлен синергизм цитотоксического действия мелатонина с ретиноевой кислотой на клетки промиелоцитарного лейкоза. Выявлены новые белки-мишени действия мелатонина в лейкозных клетках. Полученные результаты создают фундаментальную основу для разработки новых подходов в противоопухолевой терапии.
  • Выявлена важная роль холестерин-связывающего домена белка TSPO в регуляции проницаемости митохондриальной поры mPTP. Обнаружено, что созданный на основе этого домена CRAC-пептид VLNYYVW является эффективным модулятором mPTP. Полученный результат определяет мишень для разработки новых противоопухолевых препаратов, а также кардиопротекторов и гепатопротекторов.
  • Обнаружено, что белок VDAC2 потенциал-зависимого анионного канала митохондрий играет важную роль в регуляции уровня митохондриальных и цитозольных активных форм кислорода, не обладая при этом собственной оксидоредуктазной активностью.
  • Изучена структура митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала (митоКАТФ), фармакологические активаторы которого обладают выраженными кардиопротекторными свойствами. Впервые установлено, что выделенный из митохондрий каналообразующий белок (м.м. 57 кДа), обладающий свойствами митоКАТФ, относится, согласно данным MALDI TOF/TOF масс-спектрометрии, к белкам семейства кальретикулина. Впервые экспериментально доказано, что введение животным уридина, предшественника метаболического активатора митоКАТФ – УДФ, предупреждает развитие инфаркта миокарда у крыс на модели ишемия-реперфузия. Указанный метаболический активатор канала может быть рекомендован в качестве эффективного кардиопротектора.
  • Впервые установлено, что свободные жирные кислоты при связывании с ионами кальция в мембране индуцируют образование пор в искусственных и митохондриальных мембранах при активации Са2+- зависимой фосфолипазы А2, что может иметь важное физиологическое значение в патогенезе.
  • Разработаны и получены генетически модифицированные клеточные линии почечных эмбриональных клеток человека (НЕК293Т) с митохондриями, в которых отсутствуют пориновые белки VDAC1, VDAC2, VDAC3.
  • Установлено, что удаление любого из пориновых белков внешней мембраны митохондрий повышает чувствительность к хемотерапевтическим агентам.
  • Создана компьютерная модель человеческого поринового канала (h-VDAC1), разработан алгоритм молекулярного скрининга малых молекул, способных модулировать состояние пориновых каналов митохондрий и выявлены химические соединения, потенциальные модуляторы проницаемости этих каналов.
  • Выяснен механизм резистентности клеток острого миелоидного лейкоза к противоопухолевым агентам в многоклеточных агрегатах.
  • Разработаны новые подходы подавления многоклеточной лекарственной устойчивости лейкозных клеток.
  • Обнаружен новый механизм повышения устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза к противоопухолевым препаратам путем мимикрии под псевдодифференцированные клетки в результате спонтанного мутагенеза.
  • Разработан новый эффективный подход персонифицированного скрининга лекарственных препаратов для лечения острых миелоидных лейкозов
  • Показан новый вид и исследованы основные механизмы многокелточной резситености лейкозных клеток. Исследован механизм повышения устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза к гибели, индуцированной ДНК-тропными соединениями, основанный на активации адгезии к основным молекулам внеклеточного матрикса. Показан новый митохондрия-ориентированный механизм противоопухолевого действия мелатонина. Показан новый механизм кардиопротекторного действия астаксантина. Исследован новый механизм регуляции мРТР, за счет участия цитозольных НАДН и НАД, являющихся мощными ингибиторами мРТР в дифференцированных клетках. Показано, что высоко солевая диета приводит к развитию гипертонического нефросклероза, за счет снижения потребления кислорода, подавления почечной антиоксидантной системы и повышения окислительного стресса в почечных корковых клубочках.

Внедрение результатов исследования:

  • Разработан комплекс исследовательских методик оценки эффекта потенциальных фармакологических субстанций – от воздействия на одиночные белки каналов митохондрий до суммарного физиологического воздействия на целый организм. Результатом внедрения разработанных подходов стало создание Центра in vitro испытаний/токсикологических исследований, где используются новейшие модели тестирования препаратов в условиях in vitro (биомиметики органов и тканей, переживающие срезы органов и тканей, нокаутные по целевым мишеням клеточные линии человека и т.д.), имитирующие коммуникацию органов и тканей, т.е. условия целого организма. Основной целью Центра является получение реализуемых в условиях in vitro достоверных и применимых к человеку результатов, что позволяет быстрее получать данные для внедрения в научную практику, прикладную медицину и наукоемкое производство.
  • Разработан и запатентован новый способ персонифицированного скрининга чувствительности лейкозных клеток к действию различных веществ (препаратов, перспективных лекарственных субстанций и их сочетаний), позволяющий подбирать индивидуальную противоопухолевую терапию в условиях ex vivo и повышать эффективность консервативного лечения онкобольных. В настоящее время разработанный способ успешно проходит клинические испытания в отделении клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ имени М. Ф. Владимирского (г. Москва).
  • Способ персонифицированного скрининга действия препаратов на лейкозные клетки ex vivo. Используется на базе отделения гематологии и иммунотерапии «Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского», для предсказания успешности персонифицированной терапии острых лейкозов.

Образование и переподготовка кадров:

Образовательные курсы:

  • «Экспериментальная биомедицина» (МГУ им М.В. Ломоносова, Биотехнологический факультет, бакалавриат);

  • «Биотехнология клеток животных и человека» (МГУ им М.В. Ломоносова, Биотехнологический факультет, магистратура);

  • «Фармскрининг препаратов и перспективных субстанций in vitro» (ПущГЕНИ, факультет Биофизики и биомедицины, магистратура);

Учебно-методические пособия:

  1. Акатов В.С., Фадеев Р.С., Фадеева И.С., Шаталин Ю.В., Фесенко Н.И. Фармскрининг препаратов и перспективных субстанций in vitro. 2014. – Изд.: «FixPrint», Пущино, 62 стр., ISBN 978-5-903789-21-4.
  2. Фадеева И.С., Фадеев Р.С., Сенотов А.С., Акатов В.С. Биоскрининг материалов, препаратов и перспективных субстанций in vivo. 2016. – Изд. «SynchroBook», Пущино, 59 стр., ISBN 978-5-91874-042-2.

Научные (рабочие) школы:

  1. «ПЕРЕДОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ DRUG DESIGN: МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ HCS СКРИНИНГ ДЛЯ ПОИСКА ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ».
  2. «ШКОЛА ПО ОСНОВАМ 2D-ЭЛЕКТРОФОРЕЗА».
  3. «BIOIMAGING MICROSCOPY».
  4. «СЕМИНАР ПО ОЧИСТКЕ И РАЗДЕЛЕНИЮ БЕЛКОВ. TGX STAIN FREE ТЕХНОЛОГИИ».
  5. «ШКОЛА ПО xMAP И АНАЛИЗУ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ».
  6. «ОРГАНИЗАЦИЯ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ: ВАЛИДАЦИЯ, МИРОВЫЕ СТАНДАРТЫ».
  7. «ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ КЛЕТОК МЕТОДАМИ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОМЕТРИИ».
  8. «СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ КЛЕТОЧНОГО ИМИДЖИНГА».
  9. «ШКОЛА ПЦР».

Подготовка кадров высшей квалификации (из числа сотрудников лаборатории):

  1. Никифорова Анна Борисовна, кандидат биологических наук, 2015
  2. Харечкина Екатерина Сергеевна, кандидат биологических наук, 2021

Организационные и инфраструктурные преобразования:

В 2016 г. на базе лаборатории создан «Центр in vitro испытаний», руководитель Фадеев Р.С.

Сотрудничество:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского» (Россия), федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (Россия), федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства (Россия), федеральное государственное бюджетное учреждение Институт биологии гена Российской академии наук (ИБГ РАН), федеральное государственное бюджетное учреждение Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН), Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ имени М.В. Ломоносова (Россия), Medical University of South Carolina, Charleston, SC, (USA), Aurora Health Care, Milwaukee, Wisconsin, (USA): научное сотрудничество.

Скрыть Показать полностью
Krestinin R., Baburina Y., Odinokova I., Kruglov A., Fadeeva I., Zvyagina A., Sotnikova L., Krestinina O.
Isoproterenol-induced permeability transition pore-related dysfunction of heart mitochondria is attenuated by astaxanthin, BIOMEDICINES. 2020, 8, 10, 437
Lomovsky A., Baburina Y., Odinokova I., Kobyakova M., Evstratova Y., Sotnikova L., Krestinin R., Krestinina O.
Melatonin can modulate the effect of navitoclax (Abt-737) in hl-60 cells, ANTIOXIDANTS. 2020, 9, 11, 1143
Solovieva M., Shatalin Y., Fadeev R., Krestinina O., Baburina Y., Kruglov A., Kharechkina E., Kobyakova M., Rogachevsky V., Shishkova E., Akatov V.
Vitamin B12b enhances the cytotoxicity of diethyldithiocarbamate in a synergistic manner, inducing the paraptosis-like death of human larynx carcinoma cells. BIOMOLECULES. 2020, 10, 1, 69
Fadeev, R; Chekanov, A; Solovieva, M; Bezborodova, O; Nemtsova, E; Dolgikh, N; Fadeeva, I; Senotov, A; Kobyakova, M; Evstratova, Y; Yakubovskaya, R; Akatov, V.
Improved anticancer effect of recombinant protein izTRAIL combined with sorafenib and peptide IRGD. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES. 2019, 20, 3, 525
Zotova, A; Pichugin, A; Atemasova, A; Knyazhanskaya, E; Lopatukhina, E; Mitkin, N; Holmuhamedov, E; Gottikh, M; Kuprashs, D; Filatov, A; Mazurov, D.
Isolation of gene-edited cells via knock-in of short glycophosphatidylinositol-anchored epitope tags. Scientific reports, 2019, 9, 3132
Harechkina E.S., Nikiforova A.B., Kruglov A.G.
Pyridine nucleotides regulate the superoxide anion flash upon permeabilization of mitochondrial membranes: An MCLA-based study. Free Radic Biol Med. 2018; 124: 473-483
Mukherjee R., Mareninova O.A., Odinokova I.V., Huang W., Murphy J., Chvanov M., Javed M.A., Wen L., Booth D.M., Cane M.C., Awais M., Gavillet B., Pruss R.M., Schaller S., Molkentin J.D., Tepikin A.V., Petersen O.H., Pandol S.J., Gukovsky I., Criddle D.N., Gukovskaya A.S., Sutton R.
Sutton R. Mechanism of mitochondrial permeability transition pore induction and damage in the pancreas: inhibition prevents acute pancreatitis by protecting production of ATP. Gut, 2016, 65, 1333-1346
Azarashvili T., Odinokova I., Krestinina O., Tyynelä J., Saris N.E.L., Bakunts A., Ternovsky V.
Potential role of subunit c of f0f1-atpase and subunit c of storage body in the mitochondrial permeability transition. effect of the phosphorylation status of subunit c on pore opening. Cell Calcium. 2014. 55, 2, 69-77
Фотоальбомы
Вторник , 03.12.2019
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория сверхэластичных биоинтерфейсов

Национальный исследовательский Томский государственный университет

Медицинские биотехнологии

Томск

Волынский Алексей Александрович

США, Россия

2021-2023

Лаборатория молекулярной аллергологии

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Медицинские биотехнологии

Москва

Валента Рудольф

Австрия

2018-2022

Лаборатория молекулярного имиджинга

Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук

Медицинские биотехнологии

Москва

Богданов Алексей Алексеевич

США, Россия

2018-2020