Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Приглашенный ученый Лемастерс Джон Джей США
Номер договора
14.Z50.31.0028
Период реализации проекта
2014-2018
Заведующий лабораторией

По данным на 30.01.2020

20
Количество специалистов
53
научных публикаций
4
Объектов интеллектуальной собственности
Общая информация

Целью исследований ученых лаборатории является разработка новых терапевтических стратегий и фармакологических препаратов направленного действия для предотвращения и лечения онкологических, кардиологических и гепатологических заболеваний. Основное внимание сфокусировано на митохондриях, являющихся ключевой точкой регуляции клеточной гибели, пориновых белках внешней мембраны митохондрий (VDAC) и их молекулярных партнерах, которые представляются наиболее перспективной мишенью для препаратов направленного действия в предотвращении, профилактике и лечении различных заболеваний.

Название проекта: Разработка препаратов адресного воздействия на митохондриальные поры и каналы для лечения заболеваний сердца, печени и терапии рака

Приоритет СНТР: в


Цели и задачи

Направления исследований: Роль пориновых каналов, других пор и каналов митохондрий в возникновении многоклеточной устойчивости опухолевых клеток к таргетным лекарственным препаратам, в развитии алкогольного поражения печени и кардиомиопатии, ишемического стресса и иного рода патофизиологических состояний. Разработка подходов селективного модулирования проницаемости митохондрий для коррекции различного рода патологических состояний

Цель проекта: Выявление основных митохондриальных и клеточных мишеней для разработки подходов селективного воздействия на митохондриальные поры и каналы с целью создания препаратов адресного воздействия для лечения заболеваний сердца, печени и терапии рака


Практическое значение исследования

Научные результаты:

  • Установлен синергизм цитотоксического действия мелатонина с ретиноевой кислотой на клетки промиелоцитарного лейкоза. Выявлены новые белки-мишени действия мелатонина в лейкозных клетках. Полученные результаты создают фундаментальную основу для разработки новых подходов в противоопухолевой терапии.
  • Выявлена важная роль холестерин-связывающего домена белка TSPO в регуляции проницаемости митохондриальной поры mPTP. Обнаружено, что созданный на основе этого домена CRAC-пептид VLNYYVW является эффективным модулятором mPTP. Полученный результат определяет мишень для разработки новых противоопухолевых препаратов, а также кардиопротекторов и гепатопротекторов.
  • Обнаружено, что белок VDAC2 потенциал-зависимого анионного канала митохондрий играет важную роль в регуляции уровня митохондриальных и цитозольных активных форм кислорода, не обладая при этом собственной оксидоредуктазной активностью.
  • Изучена структура митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала (митоКАТФ), фармакологические активаторы которого обладают выраженными кардиопротекторными свойствами. Впервые установлено, что выделенный из митохондрий каналообразующий белок (м.м. 57 кДа), обладающий свойствами митоКАТФ, относится, согласно данным MALDI TOF/TOF масс-спектрометрии, к белкам семейства кальретикулина. Впервые экспериментально доказано, что введение животным уридина, предшественника метаболического активатора митоКАТФ – УДФ, предупреждает развитие инфаркта миокарда у крыс на модели ишемия-реперфузия. Указанный метаболический активатор канала может быть рекомендован в качестве эффективного кардиопротектора.
  • Впервые установлено, что свободные жирные кислоты при связывании с ионами кальция в мембране индуцируют образование пор в искусственных и митохондриальных мембранах при активации Са2+- зависимой фосфолипазы А2, что может иметь важное физиологическое значение в патогенезе.
  • Разработаны и получены генетически модифицированные клеточные линии почечных эмбриональных клеток человека (НЕК293Т) с митохондриями, в которых отсутствуют пориновые белки VDAC1, VDAC2, VDAC3.
  • Установлено, что удаление любого из пориновых белков внешней мембраны митохондрий повышает чувствительность к хемотерапевтическим агентам.
  • Создана компьютерная модель человеческого поринового канала (h-VDAC1), разработан алгоритм молекулярного скрининга малых молекул, способных модулировать состояние пориновых каналов митохондрий и выявлены химические соединения, потенциальные модуляторы проницаемости этих каналов.
  • Выяснен механизм резистентности клеток острого миелоидного лейкоза к противоопухолевым агентам в многоклеточных агрегатах.
  • Разработаны новые подходы подавления многоклеточной лекарственной устойчивости лейкозных клеток.
  • Обнаружен новый механизм повышения устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза к противоопухолевым препаратам путем мимикрии под псевдодифференцированные клетки в результате спонтанного мутагенеза.
  • Разработан новый эффективный подход персонифицированного скрининга лекарственных препаратов для лечения острых миелоидных лейкозов

Внедрение результатов исследования:

  • Разработан комплекс исследовательских методик оценки эффекта потенциальных фармакологических субстанций – от воздействия на одиночные белки каналов митохондрий до суммарного физиологического воздействия на целый организм. Результатом внедрения разработанных подходов стало создание Центра in vitro испытаний/токсикологических исследований, где используются новейшие модели тестирования препаратов в условиях in vitro (биомиметики органов и тканей, переживающие срезы органов и тканей, нокаутные по целевым мишеням клеточные линии человека и т.д.), имитирующие коммуникацию органов и тканей, т.е. условия целого организма. Основной целью Центра является получение реализуемых в условиях in vitro достоверных и применимых к человеку результатов, что позволяет быстрее получать данные для внедрения в научную практику, прикладную медицину и наукоемкое производство.
  • Разработан и запатентован новый способ персонифицированного скрининга чувствительности лейкозных клеток к действию различных веществ (препаратов, перспективных лекарственных субстанций и их сочетаний), позволяющий подбирать индивидуальную противоопухолевую терапию в условиях ex vivo и повышать эффективность консервативного лечения онкобольных. В настоящее время разработанный способ успешно проходит клинические испытания в отделении клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ имени М. Ф. Владимирского (г. Москва).

Образование и переподготовка кадров:

  • Разработаны и внедрены 8 новых (включая 1 англоязычный) образовательных курсов для студентов и магистрантов вузов: «Фармскрининг препаратов и перспективных субстанций in vitro» для магистрантов и аспирантов ПущГЕНИ и НОЦ ИТЭБ РАН; «Поиск перспективных противоопухолевых веществ in vitro» для студентов НОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова; «Биоскрининг материалов, препаратов и перспективных субстанций in vivo» для магистрантов и аспирантов ПущГЕНИ и НОЦ ИТЭБ РАН; «Биотехнология клеток человека и животных» для магистрантов биотехнологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова; «Физико-химическая биология. Основы клеточной биологии» для студентов биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова;англоязычный курс «Биомаркеры в современной лабораторной медицине» (в рамках дисциплины В-ПД «Курс по выбору на английском языке») для магистрантов биотехнологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова; «Экспериментальная биомедицина» для бакалавров 4 курса биотехнологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова; «Биология клетки» для бакалавров 2 курса биологического факультета Пущинского государственного естественно-научного института (в рамках профиля «Биомедицина и биофармацевтика»).
  • Проведены 13 рабочих школ.
  • Проведены 2 конференции для молодых ученых: 1-я Международная конференция для молодых ученых «Mitochondrial pores and channels as pharmacological targets» (Пущино, Россия 2014 г.); 2-я Международная конференция для молодых ученых «Mitochondrial pores and channels as pharmacological targets» (Пущино, Россия 2016 г.).
  • Опубликовано 4 учебно-методических пособия.
  • Выполнена профессиональная переподготовка или повышение квалификации 10 молодых ученых, специалистов из сторонних организаций.
  • Защиты: 3 докторские диссертации, 7 кандидатских диссертаций, 6 выпускных квалификационных работ магистра, 3 выпускные квалификационные работы бакалавра.

Организационные и инфраструктурные преобразования:

  • Создан высокотехнологичный Центр in vitro испытаний/токсикологических исследований, сотрудники которого также дополнительно повысили свою квалификацию по стандартам GLP и GMP.
  • Создана на базе Лаборатории и Центра in vitro испытаний/токсикологических исследований уникальная высокотехнологичная научная установка для исследования влияния прецизионно наведенных нано/микролокальных температурных градиентов на клетки и для разработки принципиально новых подходов, обеспечивающих точечное воздействие на единичные клетки и ускоренный направленный рост отростков нервных клеток.
  • Центр коллективного пользования уникальным оборудованием ИТЭБ РАН доукомплектован новыми высокотехнологичными приборами, включая не имеющие аналогов в РФ.

Другие результаты:

  • Выполнена проектная разработка принципиальной схемы компактного прибора для непрерывного многопараметрического мониторинга физико-химических характеристик биологических суспензий митохондрий и клеток. Планируемый к созданию прибор не имеет аналогов и обладает выраженной конкурентноспособностью в сравнении с такими высокотехнологичными приборами как «Seahorse XF Analyzer» и «OROBOROS» для исследований в области биомедицины, фармакологии, токсикологии.
  • Создан макет уникальной установки для изучения влияния ультралокальных температурных градиентов на физиологическое состояние клеток животных, на активность пор и каналов клеток и митохондрий. Это направление открывает принципиально новые перспективы на управление физиологическим состоянием клеток путем воздействия на митохондриальные поры и каналы физическими воздействиями.
Сотрудничество:
  • Медицинский университет Южной Каролины (США), Aurora Health Care (США), Университетский колледж Лондона (Великобритания), Хельсинский университет (Финляндия), Университет Васэда (Япония), Университет Квинсленда (Австралия), Университет медицинской биологии (Сингапур): совместные исследования
  • Токийский институт технологии (Японии): студенческие обмены
  • МГУ имени М. В. Ломоносова (Россия): обучение молодых ученых современным и высокотехнологичным исследовательским методам
  • МОНИКИ имени М. Ф. Владимирского (Россия), НМИЦ ССХ имени А. Н. Бакулева (Россия), Институт иммунологии ФМБА России: совместные публикации, патенты на изобретение

Скрыть Показать полностью
Nikiforova A.B., Saris N.E., Kruglov A.G.
External Mitochondrial NADH-Dependent Reductase of Redox Cyclers: VDAC1 or Cyb5R3? Free Radical Biology and Medicine 74: 74–84 (2014).
Mukherjee R., Mareninova O.A., Odinokova I.V., et al.
Mechanism of Mitochondrial Permeability Transition Pore Induction and Damage in the Pancreas: Inhibition Prevents Acute Pancreatitis by Protecting Production of ATP. Gut 65(8): 1333–1346 (2016).
Azarashvili T., Krestinina O., Baburina Yu., Odinokova I., Akatov V., Beletsky I., Lemasters J., Papadopoulos V.
Effect of the CRAC Peptide, VLNYYVW, on mPTP Opening in Rat Brain and Liver Mitochondria. International Journal of Molecular Sciences 17(12): 2096 (2016).
Teplova V.V., Belosludtsev K.N., Kruglov A.G.
Mechanism of Triclosan Toxicity: Mitochondrial Dysfunction Including Complex II Inhibition, Superoxide Release and Uncoupling of Oxidative Phosphorylation. Toxicology Letters 275: 108–117 (2017).
Emelyanova L., Preston C., Gupta A., Viqar M., Negmadjanov U., Edwards S., Kraft K., Devana K., Holmuhamedov E., O’Hair D., Tajik A.J., Jahangir A.
Effect of Aging on Mitochondrial Energetics in the Human Atria. The Journals of Gerontology. Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 73(5): 608–616 (2018).
Фотоальбомы
Вторник , 03.12.2019
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория молекулярной медицины

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук

Медицинские биотехнологии

Санкт-Петербург

Пьячентини Мауро

Италия

2018-2020

Лаборатория системной медицины здорового старения

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет имени Н. И. Лобачевского»

Медицинские биотехнологии

Нижний Новгород

Франчески Клаудио

Италия

2018-2020

Лаборатория молекулярной аллергологии

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Медицинские биотехнологии

Москва

Валента Рудольф

Австрия

2018-2020