Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Междисциплинарная лаборатория мирового уровня «Редокс-активных молекулярных систем»

Приглашенный ученый Алабугин Игорь Владимирович Россия, США
Номер договора
075-15-2022-1128
Период реализации проекта
2022-2024
Общая информация
Название проекта:
 

Молекулярный дизайн редокс-активных гетероциклических систем - новых противоопухолевых агентов

Цели и задачи
Цель проекта:

Разработка новой методологии конструирования редокс-активных молекулярных систем, установление корреляции их структуры со свойствами, выявление механизма противоопухолевого действия таких систем и создание на их основе высокоэффективных противоопухолевых агентов.


Задачи проекта:

  1. Создание междисциплинарной лаборатории мирового уровня, включающей в себя высококвалифицированных специалистов в области органической, элементоорганической химии, биохимии, биологии и фармакологии, и ориентированной на решение задачи молекулярного дизайна новых высокоэффективных противоопухолевых агентов.
  2. Разработка методов синтеза новых типов редокс-активных молекулярных систем, включающих в себя в качестве базовой платформы пространственно-затрудненные фенолы, имеющие в структуре фосфорсодержащую функциональную группу, которая отвечает за стабильность и редокс-активность генерируемого метиленхинона; а также аза-гетероциклический заместитель в качестве рН-чувствительного компонента; изучение их физико-химических свойств (окислительно-восстановительный потенциал, фоточувствительность и т.д.).
  3. Разработка методов синтеза рН-чувствительных фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов (ПЗФ), имеющих в молекуле дополнительные фрагменты, в частности, производные бензофуроксана, изатина, дибензоксантена («гибридные» ПЗФ), способные к взаимодействию с ДНК, а также группы-«векторы», обеспечивающие селективное связывание с ДНК и/или патологическими белками опухолевой клетки; изучение их физико-химических свойств (окислительно-восстановительный потенциал, фоточувствительность и т.д.).
  4. Изучение потенциальной противоопухолевой активности полученных соединений будет включать: исследование цитотоксического профиля на панели нормальных и опухолевых линий клеток и определение их селективности действия; установление механизмов цитотоксического действия, основываясь на понимании патологических процессов онкогенеза; проведение анализа зависимости «структура-активность» с целью выявления соединений-лидеров для изучения противоопухолевой активности in vivo на экспериментальных моделях животных с перевиваемыми опухолями. Более того, на основе полученных данных будет проведена оптимизация структуры синтезируемых соединений с целью достижения наибольшей селективности и биологического эффекта. Поскольку многие противоопухолевые препараты, действие которых основано на взаимодействии с ДНК (антинеопластические препараты, цитостатики), обладают также антимикробным действием, дополнительно будет изучена антибактериальная и антигрибковая активность полученных соединений, в том числе против резистентных штаммов микроорганизмов, представляющих серьезную опасность для здоровья людей во всем мире.
Направления исследований: Химия и химические технологии

Практическое значение исследования
Планируемые результаты проекта:

  1. Будет создана междисциплинарная лаборатория мирового уровня, включающая в себя высококвалифицированных специалистов в различных областях науки – органической и элементоорганической химии, биологии, биохимии и молекулярной биологии. Объединение специалистов разного профиля в рамках одной структуры под руководством профессора И.В. Алабугина значительно увеличит эффективность их взаимодействия, будет способствовать взаимному обмену опытом и знаниями обеспечит современный уровень проводимых исследований и позволит существенно повысить результативность работы и ее публикационную активность.
  2. Будет создан оригинальный подход к синтезу новых типов редокс-активных молекулярных систем, базовой платформой которых являются пространственно-затруднённые фенолы, имеющие в структуре фосфорсодержащую функциональную группу, которая отвечает за редокс-активность генерируемого метиленхинона, а также аза-гетероциклический заместитель с терминальными первичными аминогруппами в качестве рН-чувствительного компонента. Предлагаемый подход является новым и базируется на обнаруженной в группе новой, не имеющей аналогов в мире, реакции фосфорилированных метиленхинонов с гетероциклическими С-нуклеофилами. Будет осуществлена целенаправленная модификация аминогрупп полученных соединений с использованием в качестве реагентов ароматических альдегидов и/или кетонов, (тио)изоцианатов, хлорангидридов кислот и аминокислот и т.д. В результате будет получен широкий круг ранее неизвестных фосфорилированных ПЗФ, имеющих в своём составе гетероциклические фрагменты, модифицированные различными функциональными группами - соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью.
  3. Будут разработаны методы синтеза новых «гибридных» рН-чувствительных фосфорсодержащих ПЗФ, имеющих в своём составе фрагмент бензофуроксана в качестве дополнительной фармакофорной группы. Предлагаемый подход к синтезу этих соединений базируется на нуклеофильном замещении атома хлора в нитрохлорбензофуроксанах гетероароматическими и ароматическими диаминами с образованием аминобензофуроксанов, и последующем взаимодействии полученных промежуточных продуктов с фосфорилированными метиленхинонами. В ходе этих работ будут также разработаны методы синтеза функционализированных аминобензофуроксанов, основанные на взаимодействии нитрохлорбензофуроксанов с диаминами и функционализированными аминами, имеющими в своём составе тетраалкиламмониевые и три(арил)алкилфосфониевые фрагменты, а также гетероциклические заместители. Будет получен обширный ряд новых производных аминобензофуроксана с ониевыми заместителями, третичными аминогруппами, а также гетероциклическими заместителями. Будет осуществлён синтез ранее неизвестных «гибридных» фосфорсодержащих ПЗФ, имеющих в своём составе фрагмент нитробензофуроксана, связанный с фрагментом ПЗФ через (гетеро)ароматический «линкер».

Скрыть Показать полностью
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Международная научно-исследовательская лаборатория «Невалентные взаимодействия в химии материалов»

Томский политехнический университет - (ТПУ)

Химия

Томск

Реснати Джузеппе

Италия

2021-2023

Лаборатория СВЧ-активации каталитических процессов

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН - (ИОХ РАН)

Химия

Москва

Салми Тапио Олави

Финляндия

2021-2023

Лаборатория «Спиновая гиперполяризация»

Международный томографический центр СО РАН - (МТЦ СО РАН)

Химия

Новосибирск

Боденхаузен Джеффри

Франция, Нидерланды

2021-2023