Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Лаборатория «Компьютерный синтез химических соединений»

Приглашенный ученый Тетко Игорь Владимирович Украина
Номер договора
075-15-2021-579
Период реализации проекта
2021-2023
35
Количество специалистов
19
научных публикаций
Общая информация
Проект направлен на разработку и демонстрацию новой вычислительной методологии для проектирования химических структур с заданными свойствами, дополняемыми вероятными химическими реакциями. Методология будет основана на новых методах машинного обучения, которые были разработаны в лаборатории доктора Тетко. Эти методы будут в дальнейшем расширяться, настраиваться и проверяться в нескольких типах химических реакций, основываясь на превосходном дополнительном опыте в химическом синтезе принимающего института (ИХР РАН).

Название проекта:  Компьютерный синтез химических соединений с заданными свойствами

Цели и задачи
Цели проекта включают в себя:

  1. Методы искусственного интеллекта (ИИ) для получения химических соединений с желаемыми свойствами;
  2. Автоматизированная система планирования синтеза предлагаемых соединений на основе заранее определенных наборов химических реакций.


Практическое значение исследования
Основным результатом проекта станет экспериментально подтвержденная методология для предсказания оптимизированных химических реакций с целью синтеза химических веществ с желаемыми химическими свойствами, а именно:

  1. Циклические (порфирины) и линейные (дипиррометенаты бора (BODIPY), дипиррометен фосфора (PODIPY) олигопирролы, структурные аналоги тетрапиррольных макроциклов АВВВ, АВАВ, ААВААВ, АВВАВВ и АВАВАВ типов, которые широко используются в качестве молекулярных датчиков, рецепторов, систем доставки лекарств, фотодинамических терапевтических агентов, зондов биовизуализации, органических фотоэлектрических элементов, проводящих органических материалов и свето-излучающих материалов;
  2. Ионные жидкости, которые являются незаменимыми материалами для зеленой химии, но также используются в фармацевтике, топливных элементах, солнечных батареях и других полифункциональных материалах.


научные результаты

Основной целью проекта является разработка и демонстрация новой вычислительной методологии, основанной на методах машинного обучения для создания химических структур с заданными свойствами, дополненный химическим синтезом данных структур.

В качестве основной задачи, поставленной перед коллективом лаборатории в отчетный период, было использование существующих и разработка новых моделей машинного обучения для получения химических соединений с заданными свойствами, а также экспериментальное подтверждение работоспособности предложенных моделей.

Для достижения поставленной цели были выполнены исследования направленные на:

- cбор и анализ массива собственных экспериментальных и литературных данных важнейших физико-химических и некоторых биологических свойств для всех представленных в «Плане работ научного исследования» соединений (ди- и тетрапиррольные соединения и их комплексы с p и d-элементами, тетрапиррольные макроциклические соединения с различной природой и положением заместителей в молекуле, протонные ионные жидкости (ПИЖ)). На основе анализа химического пространства, связанного со всеми представленными в «Плане работ научного исследования» соединениями на web-платформе OCHEM (https://ochem.eu), создана база данных спектральных свойств (положение максимума длины волны поглощения и испускания, значение молярного коэффициента поглощения, квантовый выход синглетного кислорода, температура плавления и разложения ионных жидкостей и др.) на основе собственных и литературных данных для более чем 20,000 соединений (более 40,000 в зависимости от экспериментальных условий получения параметра). Полученная база данных была использована для разработки моделей на основе методов машинного обучения для высокоточного предсказания соответствующих физико-химических свойств, рассматриваемых в ходе реализации проекта соединений. Опубликованные модели (https://ochem.eu/article/134921, http://ochem.eu/article/135195) общедоступны для любого пользователя web-платформы OCHEM.

- проведение компьютерного моделирования с использованием широкого набора методов машинного обучения и дескрипторов всех представленных в «Плане работ научного исследования» соединений (ди- и тетрапиррольные соединения и их комплексы с p и d-элементами, тетрапиррольные макроциклические соединения с различной природой и положением заместителей в молекуле, ПИЖ) для анализируемых свойств (положение максимума длины волны поглощения и испускания, значение молярного коэффициента поглощения, квантовый выход синглетного кислорода, температура плавления и разложения ионных жидкостей) на основе собранных данных. В ходе реализации этой части проекта были разработаны новые модели на основе методов машинного обучения для прогнозирования:

1) положения максимума длины волны поглощения BODIPY (DNN, ChemProp, Transformer CNN) - https://ochem.eu/article/134921;

2) положения максимума длины волны поглощения и значения молярного коэффициента поглощения полосы Соре тетрапиррольных макроциклических соединений с различной

природой и положением заместителей в молекуле (DNN, RFR, XGBOOST);

3) квантового выхода синглетного кислорода тетрапиррольных соединений (DNN, XGBOOST, EAGCNG, TRANSNNI, GNN GIN, ChemProp);

4) сольватохромной чувствительности BODIPY;

5) температур плавления, стеклования и разложения ионных жидкостей (RFR, TRANSNNI) - http://ochem.eu/article/135195.

- сбор собственных и литературных данных по одностадийным химическим реакциям, характерных для соединений, представленных в «Плане работ научного исследования» (ди- и тетрапиррольные соединения и их комплексы с p и d-элементами, тетрапиррольные макроциклические соединения с различной природой и положением заместителей в молекуле, ПИЖ) для прогнозирования одностадийных реакций. Полученная информация стала основой базы данных по выходу продукта для одностадийных каталитических и некаталитических химических реакций на web-платформе OCHEM. База данных включает значения для более 12,000 реакций характерных для ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле. В ходе прогнозирования параметра «выход реакций» получения макроциклов, их модификации путём введения периферийных заместителей, реакции комплексообразования методами машинного обучения (DNN, XGBOOST, EAGCNG, TRANSNNI) для тренировочной выборки, были получены модели, характеризующиеся среднеквадратичным отклонением 25%.

- разработку авторских и усовершенствование существующих протоколов синтеза, очистки и идентификации ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле. Главным итогом реализации этого пункта является проведенные по авторским и модифицированным существующим методикам синтез, очистка и идентификация более 400 ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле:

- 26 молекул BODIPY, из которых 3 несимметрично бромированных BODIPY получены впервые;

- 37 комплексов цинка(II), меди(II), кобальта(II), никеля(II), марганца(III), индия (III), палладия(II) и золота(III). с производным 5,10,15,20-мезо-тетрафенилпорфина, с бета-

алкилзамещенными порфиринами;

- 112 порфиринов, из которых 8 получены впервые, производных тетрафенилпорфирина (ТФП) с активными группами в фенильных фрагментах;

- более 300 макроциклических соединений с необходимой природой, числом и взаимным расположением реакционных центров с целью их последующего использования в качестве рецепторов малых органических молекул и для исследования их связывания с РНК.

Для всех синтезированных соединений исследованы важнейшие физико-химические свойства, которые были использованы для проверки полученных моделей на основе методов машинного обучения, а именно:

- экспериментальное и квантово-химическое исследование важнейших физико-химических свойств синтезированных и идентифицированных ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле:

- определены фотофизические характеристики дипирриновых люминофоров (BODIPY/PODIPY) и факторов, оказывающих влияние на спектральные свойства соединений в растворителях различной природы;

- проведена флуоресцентная визуализация биообъектов с помощью BODIPY. В ходе экспериментального и in silico исследования процессов связывания водорастворимого BODIPY с транспортными белками крови (бычьим сывороточным альбумином и сывороточным альбумином человека) было показано, что флуоресцентные сенсоры на основе водорастворимого BODIPY могут быть использованы для ранней диагностики микроальбуминурии и сопутствующих заболеваний;

- проведен in silico скрининг соединений лидеров, обладающих аффинностью к выбранным РНК мишеням (TPP рибопереключатель, РНК псевдоузла SARS-CoV-2, SAM/SAH рибопереключатель, TAU экзон 10);

- проведены микробиологические исследования по определению минимальной подавляющей концентрации и минимальной бактерицидной концентрации соединений, синтезированных в рамках проекта, в отношении ряда микроорганизмов, и оценка влияния соединений лидеров на мембранный потенциал бактериальных клеток;

- исследованы спектральные характеристики полученных порфиринатов цинка(II), меди(II) кобальта(II), никеля(II), марганца(III), индия (III), палладия(II) и золота(III);

- проведены дизайн, синтез и идентификация тетрапиррольных макроциклических соединений с необходимой природой, числом и взаимным расположением реакционных центров с целью их последующего использования в качестве рецепторов малых органических молекул и для их связывания с РНК;

- проведено экспериментальное исследование физико-химических свойств синтезированных тетрапиррольных соединений и исследовано обратимое связывание галогенид ионов и большого ряда биоактивных молекул селективно модифицированными макроциклическими рецепторами;

- проведены спектральные и квантово-химические исследования сенсорной способности тетрапиррольных соединений в процессах распознавания ионов и малых гетероциклических молекул с целью выявления возможностей их использования в биомедицинских и технологических целях. Мы успешно продемонстрировали возможности практического применения одного из синтезированных хемосенсоров путем создания тест-систем на его основе. Полученные тест-системы представляют собой удобный и многообещающий способ обнаружения ионов цинка в воде без сложных инструментальных методов;

- получены критерии ароматичности порфиринов, фталоцианинов, макроциклических соединений типов ABBB, ABBB, ААВААВ, АВВАВВ и АВАВАВ (где A - остатки ароматических диаминов, а B -пирролсодержащий фрагмент);

- проведено определение in vitro антимикробной активности ионных жидкостей, в котором было показано, что рассматриваемые в проекте ионные жидкости приводят к падению мембранного потенциала клеток Staphylococcus aureus АТСС 29213, Escherichia coli MG1655, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 в течение 30 минут, как это наблюдается для хлорида бензалкония. Данный факт позволяет рассматривать данные соединения в качестве потенциальных антимикробных средств;

- дизайн протонных ионных жидкостей (ПИЖ), как допантов мембран для среднетемпературных топливных элементов, путем варьирования структур катионов и анионов, определяющих термические и физико-химические характеристики ПИЖ. На данном этапе реализации проекта методом отливки из раствора получены протонпроводящие мембраны на основе полибензимидазола, допированного протонной ИЖ.

- подготовку к публикации статей по результатам проведенной работы. Полученные результаты проведенного исследования за отчетный период были представлены в семи статьях в научных международных журналах индексируемых в базе данных Web of Science Core Collection.

- оснащение лаборатории оборудованием, материалами и комплектующими для проведения исследований. За отчетный период с целью оснащения лаборатории закуплены оборудование, материалы и комплектующие, необходимые для проведения исследований.

- участие ведущего ученого и членов научного коллектива в конференциях, научных семинарах, симпозиумах. За отчетный период члены научного коллектива приняли участие в четырех мероприятиях, а именно: Кластер Конференций 2021 (Иваново, 20-24 сентября 2021), XXVIII Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Краснодарский край, 3-8 октября 2021), VI всероссийский форум и IV Международная научная конференция «Наука будущего» (Москва, 17-20 ноября 2021), 64-я Всероссийская научная конференция МФТИ (Москва, 29 ноября – 3 декабря 2021)

- организацию научного семинара, проводимого научным коллективом лаборатории по теме НИР. За отчетный период в рамках международной конференции «Кластер конференций 2021» (http://cluster.isc-ras.ru) научным коллективом лаборатории был организован научный семинар «Изучение физико-химических свойств соединений с использованием методов машинного обучения».

- выполнение текущего ремонта в помещениях лаборатории. За отчетный период был выполнен текущий ремонт в помещениях лаборатории.

- исследование физико-химических и биологических свойств соединений на базе сторонней организации. Проведены исследования in vitro антимикробной активности новых соединений, синтезированных в рамках Проекта на базе Казанского (Приволжского) федерального университета (КФУ). В рамках заключенного договора сотрудниками КФУ были проведены микробиологические исследования по определению антимикробной активности 100 соединений, синтезированных в рамках Проекта в отношении ряда микроорганизмов, и оценка влияния соединений-лидеров на мембранный потенциал бактериальных клеток.

- Образование и переподготовка кадров

1. разработаны и реализованы рабочие учебные программы по дисциплинам «Хемоинформатика» и «Методы машинного обучения в химии».

2. сотрудниками лаборатории освоена дополнительная профессиональная программа профессиональной переподготовки «Разработчик Python»

3. реализованы научные стажировки сотрудников лаборатории (студенты – 2, аспиранты – 2) в Международный научный центр SCAMT (Solution Chemistry of Advanced Materials and Technologies / Растворной химии передовых материалов и технологий).

сотрудничество

Helmholtz-Center Munich - German Research Center for Environmental Health (совместные исследования), Ивановский государственный химико-технологический университет (совместные исследования), Казанский федеральный университет (совместные исследования), ИТМО (совместные исследования, совместные научные мероприятия).Makarov, D. M., Fadeeva, Y. A., Shmukler, L. E., & Tetko, I. V. 


Скрыть Показать полностью
Makarov, D. M., Fadeeva, Y. A., Shmukler, L. E., & Tetko, I. V.
Beware of proper validation of models for ionic Liquids!. Journal of Molecular Liquids, 2021 (344).
Ksenofontov, A. A., Lukanov, M. M., Bocharov, P. S., Berezin, M. B., & Tetko, I. V.
Deep neural network model for highly accurate prediction of BODIPYs absorption. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2022 (267).
Rusanov, A. I., Dmitrieva, O. A., Mamardashvili, N. Z., & Tetko, I. V.
More Is Not Always Better: Local Models Provide Accurate Predictions of Spectral Properties of Porphyrins. International Journal of Molecular Sciences, 2022 (23, 3).
Ksenofontov, A. A., Lukanov, M. M., & Bocharov, P. S.
Can machine learning methods accurately predict the molar absorption coefficient of different classes of dyes?. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2022 (279).
Bichan, N. G., Ovchenkova, E.N., Ksenofontov, A.A., Mozgova, V. A., Gruzdev M.S., Chervonova U. V., Shelaev I. V., Lomova T. N.
Meso-carbazole substituted porphyrin complexes: Synthesis and spectral properties according to experiment, DFT calculations and the prediction by machine learning methods, Dyes and Pigments, 2022 (204).
Makarov, D. M., Fadeeva, Y. A., Shmukler, L. E., & Tetko, I. V.
Machine learning models for phase transition and decomposition temperature of ionic liquids. Journal of Molecular Liquids, 2022 (366).
Makarov, D. M., Fadeeva, Y. A., Safonova, E. A., & Shmukler, L. E.
Predictive modeling of the ionic liquids antibacterial activity using machine learning. Computational Biology and Chemistry, 2022 (101).
Ghosh, D., Koch, U., Hadian, K., Sattler, M., & Tetko, I. V.
Highly Accurate Filters to Flag Frequent Hitters in AlphaScreen Assays by Suggesting their Mechanism. Molecular Informatics, 2021, (41, 3).
Mamardashvili, G. M., Kaigorodova, E. Y., Lebedev, I. S., & Mamardashvili, N. Z.
Axial complexes of Sn (IV)-tetra (4-sulfophenyl) porphyrin with azorubine in aqueous media: fluorescent probes of local viscosity and pH indicators. Journal of Molecular Liquids, 2022 (366).
Ksenofontov, A. A., Bocharov, P. S., Ksenofontova, K. V., & Antina, E. V.
Water-Soluble BODIPY-Based fluorescent probe for BSA and HSA detection. Journal of Molecular Liquids, 2022 (345).
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория «Многомасштабная нейродинамика для интеллектуальных систем»

Сколковский институт науки и технологий - (Сколтех)

Компьютерные и информационные науки

Москва

Ванг Джун

Гонконг

2021-2023

Лаборатория нелинейной и микроволновой фотоники

Ульяновский государственный университет - (УлГУ)

Компьютерные и информационные науки

Ульяновск

Тейлор Джеймс Рой

Великобритания, Ирландия

2021-2023

Научно-исследовательская лаборатория перспективных вычислительных технологий (ACL)

Национальный исследовательский университет ИТМО - (ИТМО)

Компьютерные и информационные науки

Санкт-Петербург

Слоот Питер Мария Арнольдус

Нидерланды

2010-2014