Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Номер договора
075-15-2019-1927
Период реализации проекта
2019-2021
Заведующий лабораторией

По данным на 01.11.2022

8
Количество специалистов
16
научных публикаций
1
Объектов интеллектуальной собственности
Общая информация

Карцинома мочевого пузыря является одним из самых распространенных и смертельных заболеваний в мире. Ежегодно диагностируется около 430 000 новых случаев. Смертность при этом оценивается в 165 000 случаев в год, и эта цифра растет. Сотрудники лаборатории сосредоточены на системном исследовании молекулярных подтипов карциномы мочевого пузыря и его применении для диагностики и прототипирования, чтобы помочь клиницистам в планировании схемы лечения. 

Название проекта: Тераностика в урологической онкологии


Цели и задачи

Цель проекта:

  • Создание лаборатории мирового класса, ведущей прорывные биомедицинские исследования в области терапии и диагностики урологической онкологии с упором на рак мочевого пузыря (РМП)
  • Реализация исследовательской программы, находящейся на переднем крае тераностики онкологических заболеваний в урологии и нацеленной на трансляцию в клиническую практику
Направление исследований: онкология

Практическое значение исследования

Научные результаты:

На основе методов генетического и протеомного анализа был разработан метод типирования РМП с выделением шести основных групп (классификация BOLD), каждая из которых имеет свои выраженные молекулярные и гистологические особенности и требует различного подхода при составлении терапевтических рекомендаций. Важно, что такая дифференциация была воспроизводима как для немышечно-инвазивного, так и мышечно-инвазивного РМП, а также показала хорошую корреляцию с уже использующимися классификациями. Помимо новых подходов в малоинвазивной диагностике РМП, крайне актуальными являются задачи разработки уникального фармпрепарата, способного либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими препаратами, супрессировать инвазию и метастазирование уротелиальных карцином, а также инновационных способов его целевой доставки. В рамках проекта был разработан фармацевтический состав со способностью формирования гидрогелей in vivo – здесь, в мышечной ткани мочевого пузыря – с инкапсулированными лекарственными препаратами, обеспечивающими супрессирование инвазии и метастазирования карциномы мочевого пузыря в случае монотерапии, с дополнительным цитостатическим эффектом в случае сочетанного применения с другими препаратами. Лекарственные препараты, элютируемые из имплантированного в мышечную ткань мочевого пузыря гидрогеля в процессе его резорбции, способны супрессировать инвазию и метастазирование РМП в случае монотерапии, с дополнительным цитостатическим эффектом в случае сочетанного применения с другими препаратами. Гидрогель формируется сразу после удаления новообразования РМП посредством инъекции с помощью катетера. Пролонгированное действие гидрогеля – 3 месяца.  Важно отметить, что предлагаемая гидрогелевая система применима не только в онкотерапии РМП, но, например, при мезотелиомах плевры, перикарда и, возможно, брюшной полости.

Был разработан синтез ингибиторов эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), изучено их влияние на механобиологические характеристики клеток, а также исследовано влияние жесткости подложек на фенотип клеток.

Для минимизации инвазивных биопсийных процедур был предложен и разработан метод т.н. жидкостной биопсии, при которой опухолевые клетки выделяются из биологических жидкостей с помощью специально созданных чипов на основе диметилполисилоксана (силикона). Были разработаны протоколы выделения опухолевых клеток из крови, мочи и спермы у пациентов с онкологическими заболеваниями мочеполовой системы, при этом было проведено молекулярное иммуноцитохимическое типирование выделенных клеток по маркерам, экспрессируемым на поверхности клеток. В частности, было обнаружено, что жидкостная биопсия семенной жидкости позволяет реализовать неинвазивную диагностику рака простаты с абсолютной специфичностью и чувствительностью, как это показано в группе из 50+ пациентов с диагностированным заболеванием. Проект, нацеленный на коммерциализацию данной разработки, получил поддержку ГК Росатом.

Назревший кризис в наномедицине, возникновение которой обещало революцию в онкологической диагностике и терапии, объясняется чрезвычайной сложностью биологии рака. Эффект повышенной проницаемости и удержания инкапсулированных онкопрепаратов в опухоли лёг в основу наномедицины, но не позволил реализовать эффективную лекарственную доставку в терапевтические мишени – раковые клетки – с минимизацией побочных эффектов.  В проекте успешно реализована альтернативная концепция доставки противоопухолевых препаратов, основанная на новых наноматериалах, способных накапливаться в сосудах опухоли-мишени или метастазирующего органа с последующим быстрым высвобождением инкапсулированного лекарственного средства и проникновением в ткань-мишень [Parakhonskiy et al. Adv. Mater. Today 2021]. Этот подход к фармацевтической доставке предсказан теоретическим моделированием и подтвержден экспериментально с использованием рационально спроектированных металлоорганических каркасов MIL-101 (Fe). Нагруженные доксорубицином наночастицы MIL-101 быстро захватываются сосудистой сетью метастазированных легких, деградируют в кровеносных сосудах в течение 15 минут и высвобождают лекарство, которое быстро пропитывает орган. На животных моделях ранних и поздних стадий метастазов меланомы B16-F1 продемонстрировано значительное улучшение результатов лечения с уменьшением узлов меланомы легких, соответственно, в 11 и 4,3 раза [Zelepukin et al., Nat. Comm., in press]. Для осуществления тераностического подхода были синтезированы и охарактеризованы многослойные полиэлектролитные капсулы на основе комплекса сульфат декстрана/поли-L-аргинин, содержащие замещенный фталоцианиновый комплекс (фталоцианин цинка, торговое название холосенс). Было показано, что капсулы с холосенсом уверенно визуализируются внутри клеток, также демонстрируя высокую фототоксичность, что позволяет реализовать терапевтическую фотодинамическую модальность таких капсул с использованием 2D и 3D клеточных моделей. Для визуализации in vivo была создана специализированная система флюоресцентного биоимиджинга. Установка обеспечивает уникальное сочетание высокой чувствительности, скорости и гибкости при оптической люминесцентной визуализации малых лабораторных животных в условиях in vivo. Было предложено использование ингибиторов эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), который происходит при прогрессировании и метастазировании опухолей.

Внедрение результатов исследования:

Неинвазивная диагностика рака простаты с абсолютной специфичностью и чувствительностью, как это показано в группе из 50+ пациентов с диагностированным заболеванием, была реализована на основе жидкостной биопсии семенной жидкости с использованием инерционного микрофлюидного устройства. Проект коммерциализации данной разработки получил поддержку ГК Росатом. Также был разработан и исследован высокопроизводительный микрофлюидный чип для обогащения опухолевых клеток РМП, полученных из мочи.

Синтезированы несколько соединений, обладающих эффективностью ингибирования рецептора трансформационного роста бета (TGF-beta), включая фармпрепараты А83-01, А77-01, а также новое соединение.  Был разработан фармацевтический состав со способностью формирования гидрогелей непосредственно в мышечной ткани мочевого пузыря с инкапсулированным лекарственным препаратом А83-01. Гидрогель формируется сразу после удаления новообразования РМП посредством инъекции с помощью катетера. Пролонгированное действие гидрогеля – 3 месяца. Показано, что концентрация препарата в ткани мочевого пузыря в 3000 раз превышала концентрацию препарата в случае его пероральной администрации. Выполняемые исследования приводят к созданию лекарственного препарата для лечения рака мочевого пузыря. Разрабатываемый лекарственный препарат оригинален, не имеет мировых аналогов, и показывает обещающие результаты для планируемого предклинического тестирования и перехода к клиническим испытаниям.

Была создана специализированная система фотолюминесцентного биоимиджинга для визуализации малых животных in vivo. Установка обеспечивает уникальное сочетание высокой чувствительности, скорости и гибкости при оптической фотолюминесцентной визуализации малых лабораторных животных в условиях in vivo. У создателей установки имеется опыт коммерческих продаж данной системы.

Синтезированы коллоидно-стабильные в солевых растворах полимерные наночастицы размером около 200 нм, загруженные химиотерапевтическим препаратом и флуоресцентным красителем. Полученные полимерные наночастицы были успешно модифицированы HER2-распознающим белком с сохранением стабильности наночастиц.

Образование и переподготовка кадров:

  • 1 сотрудник лаборатории прошел стажировку по месту работы ведущего ученого.
  • Созданы новые учебные курсы «Нанотехнология и медицина» и «Микрофлюидика в биологии и медицине» (начало обучения – сентябрь 2021 года).
  • Подготовлены и защищены 1 докторская и 2 кандидатские диссертации.

Организационные и инфраструктурные преобразования:

Сотрудники других подразделений Сеченовского университета используют оборудование лаборатории для проведения исследований в области регенеративной медицины, диагностической онкологии и прижизненной визуализации.

Другие результаты:

Сотрудники лаборатории самостоятельно создали уникальные установки:

  • основанную на принципе инерционной сепарации клеток из биологических жидкостей с применением микрофлюидных технологий для изучения возможности ранней диагностики, мониторинга терапевтического ответа, а также прецизионного профилирования циркулирующих раковых клеток.  Созданные устройства, технологии и методологии могут стать альтернативой тканевой биопсии;
  • позволяющую тестировать биомиметические модели вирусов, синтезированных в лаборатории на основе флуоресцентных полимерных наночастиц.  Созданная установка позволяет оценивать распространение вирусов, в том числе и аэрозольным путём.

Сотрудничество:

  • Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, Федеральный научно-исследовательский центр «Кристаллография и фотоника» Российской академии наук, Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, Национальный исследовательский технологический университет «МИСИС», Сколковский институт науки и технологий (Россия), Технологический университет Сиднея, Университетом Маккуори (Австралия), Гуанчжоуский институт биомедицины и здоровья (Китайская Народная Республика), Лондонский университет королевы Марии (Великобритания), Материя и сложные системы, CNRS, Парижский университет (Франция): совместные исследования и публикации.
  • Институт урологии и репродуктивного здоровья человека Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет): клинические исследования, обучение членов научного коллектива в аспирантуре.

Скрыть Показать полностью
I. V. Zelepukin, O. Yu. Griaznova, K. G. Shevchenko, A. V. Ivanov, E. V. Baidyuk, N. B. Serejnikova, A. B. Volovetskiy, S. M. Deyev, A. V. Zvyagin
Flash drug release from nanoparticles accumulated in the targeted blood vessels facilitates the tumour treatment, Nature Communications, in press, 2022.
I.V. Zelepukin, E.A. Mashkovich, N.A. Lipey, A.A. Popov, V.O. Shipunova, O. Yu. Griaznova, M.S. Deryabin, V.V. Kurin, P.I. Nikitin, A.V. Kabashin, M.I. Bakunov, S.M. Deyev, A.V. Zvyagin
Direct photoacoustic measurement of silicon nanoparticle degradation promoted by a polymer coating, Chemical Engineering Journal 430 (2022) 132860.
R. A. Akasov, E.V. Khaydukov, M. Yamada, A.V. Zvyagin, A. Leelahavanichkul, L.G. Leanse, T. Dai, T. Prow
Nanoparticle enhanced blue light therapy, Adv Drug Deliv Rev 184 (2022) 114198.
A.S. Rzhevskiy, A.Y. Kapitannikova, S.A. Vasilescu, T.A. Karashaeva, S. Razavi Bazaz, M.S. Taratkin, D.V. Enikeev, V.Y. Lekarev, E.V. Shpot, D.V. Butnaru, S.M. Deyev, J.P. Thiery, A.V. Zvyagin, M. Ebrahimi Warkiani
Isolation of Circulating Tumor Cells from Seminal Fluid of Patients with Prostate Cancer Using Inertial Microfluidics, Cancers 14(14) (2022) 3364.
Trushina, D. B., Borodina, T. N., Belyakov, S., & Antipina, M. N.
Mesenchymal stem cellsinduce PD‐L1 expression through the secretion of CCL5 in breast cancer cells. DOI: 10.1002/jcp.30135
Alexey Rzhevskiy, Alina Kapitannikova, Polina Malinina, Arthur Volovetsky, Hamidreza Aboulkheyr Es, Arutha Kulasinghe, Jean Paul Thiery, Anna Maslennikova, Andrei V. Zvyagin, and Majid Ebrahimi Warkiani
Calcium carbonate vaterite particles for drug delivery: Advances and challenges. Materials Today Advances, 2022, 14, 2022, 100214. https://doi.org/10.1016/j.mtadv.2022.100214
Vlada S. Rozova, Ayad G. Anwer, Anna E. Guller, Hamidreza Aboulkheyr E, Zahra Khabir 1, Anastasiya I. Sokolova, Maxim U. Gavrilov, Ewa M. Goldys, Majid Ebrahimi Warkiani, Jean Paul Thiery, Andrei V. Zvyagin
«A method of drug delivery to tumors based on rapidly biodegradable drug-loaded containers» Applied Materials Today Volume 25, December 2021, 101199 https://doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101199
A. S. Rzhevskiy, S. R. Bazaz, L. Ding, A. Yu. Kapitannikova, N. Sayyadi, D. Campbell, B. Walsh, D. Gillatt, M. E. Warkiani, and A. V. Zvyagin
Machine learning reveals mesenchymal breast carcinoma cell adaptation in response to matrix stiffness, doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009193 PLoS Computational Biology (2021).
I. V. Krylov, R. A. Akasov, V. V. Rocheva, N. V. Sholina, D. A. Khochenkov, A. V. Nechaev, N. V. Melnikova, A. A. Dmitriev, A. V. Ivanov, A. N. Generalova, and E. V. Khaydukov
Rapid and Label-Free Isolation of Tumour Cells from the Urine of Patients with Localised Prostate Cancer Using Inertial Microfluidics, Cancers 12 (1), 81 (2020). doi: 10.3390/cancers12010081
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория микроангиопатических механизмов атерогенеза

Санкт-Петербургский государственный университет - (СПбГУ)

Фундаментальная медицина

Санкт-Петербург

Орлов Сергей Владимирович

Россия

2022-2024

Научно-исследовательская лаборатория «Молекулярная иммунология»

Казанский (Приволжский) федеральный университет - (КФУ)

Фундаментальная медицина

Казань

Симон Ханс-Уве

Швейцария, Германия

2021-2023

Лаборатория умного сна

Саратовский национальный исследовательский государственный университет им. Н. Г. Чернышевского - (СГУ)

Фундаментальная медицина

Саратов

Пензель Томас

Германия

2019-2023