Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Приглашенный ученый Мелино Дженнаро Италия
Номер договора
11.G34.31.0069
Период реализации проекта
2011-2016
10
Количество специалистов
27
научных публикаций
6
Объектов интеллектуальной собственности
Общая информация


Сотрудники лаборатории исследуют физиологические функции белков семейства p53. На основе результатов исследований предполагается создать химические соединения, которые, как самостоятельно, так и в сочетании с известными препаратами найдут применение в терапии раковых и нейродегенеративных заболеваний.


Название проекта: Протеомика. Молекулярная фармакология. Медицинская химия

Приоритет СНТР: в

Цели и задачи

Направления исследований: Разработка новых лекарственных препаратов, предназначенных для лечения онкологических заболеваний и заболеваний, обусловленных метаболическим синдромом

Цель проекта: Изучение возможности создания новых лекарственных препаратов на основе реактивации функции белков-онкосупрессоров семейства р53 и индуцирования аутофагии



Практическое значение исследования
  • Построена полноразмерная модель белка-онкосупрессора p53. Разработаны селективные реактиваторы функции белка р53. Данные вещества ингибируют фермент E3-лигазу, которая вызывает преждевременную деградацию белка p53, способного вызывать гибель раковых клеток. Новые молекулы были созданы на основе глубокого изучения структуры белка-мишени MDM2 и моделирования процесса его взаимодействия с белком-онкосупрессором р53. Опубликованные в 2013–2018 гг. работы отражают успешную разработку новой фармакофорной гипотезы, основанной на создании дополнительного центра связывания малой молекулы с активной полостью белка-онкогена MDM2. Исходная гипотеза была сформулирована на основе компьютерного моделирования и подтверждена комплексом испытаний на белковых и клеточных моделях. Соединения, созданные в соответствии с новой стратегией, показали на порядок большую активность по сравнению с исходными аналогами.
  • Разработаны селективные низкомолекулярные активаторы АМФК – белка, являющегося ключевым регулятором энергетического баланса как на клеточном уровне, так и на уровне всего организма. Регулирование активности АМФК позволяет компенсировать негативные последствия метаболического синдрома – комплекса функциональных нарушений, являющегося одним из наиболее распространенных заболеваний нашего времени.
  • Подобная работа возможна благодаря сочетанию в рамках одной лаборатории трех основных компонентов медицинской химии – высокопроизводительных расчетов, химического синтеза и исследования целевой биологической активности созданных низкомолекулярных соединений.

Внедрение результатов исследования:

  • Ряд разработанных в лаборатории методик, связанных с созданием новых лекарственных препаратов (методы компьютерного моделирования, создания клеточных моделей и исследования целевой активности), нашли применение при проведении работ аналогичного профиля в таких организациях, как НИИ ГПЭЧ ФМБА России (Россия), НИИ ОЧБ ФМБА России (Россия), Институт цитологии РАН (Россия), СПбГУ (Россия).
  • Два препарата, созданные в Лаборатории, находятся на стадии испытания на животных моделях. Один препарат совместно с НИИ ГПЭЧ был испытан на добровольцах.

Образование и переподготовка кадров:

  • Разработано пять новых образовательных курсов для специальности «Молекулярная и клеточная биотехнология»: «Ингибирование белок-белкового взаимодействия в создании лекарственных препаратов», « Методы исследования активности киназ на основе FRET», «Современные тенденции молекулярного докинга», «Низкомолекулярные регуляторы клеточного цикла», «Методы высокоэффективного скрининга».
  • Проведены две международные конференции и две международные школы, пять сотрудников прошли стажировки и краткосрочное обучение в крупнейших международных научных центрах.

Организационные и инфраструктурные преобразования:

  • На базе лаборатории организован научно-образовательный центр «Молекулярная фармакология».
  • Идет процесс организации центра коллективного пользования комплектом оборудования, позволяющим проводить фенотипический скрининг низкомолекулярных соединений и первичное определение молекулярных мишеней, опосредующих исследуемый эффект (Имиджинговая система «Оперетта» в комплекте с роботизированной подачей и сканер ДНК-микрочипов высокой плотности).

Сотрудничество:

  • MRC Toxicology Unit (Великобритания), Университет Tor Vergata (Италия): совместные исследования, подготовка аспирантов, студенческие обмены
  • Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека России (Россия): совместные исследования, проведение научных мероприятий
  • Институт цитологии РАН (Россия): совместные исследования, проведение научных мероприятий, подготовка аспирантов, студенческие обмены
  • Санкт-Петербургский государственный университет (Россия): совместные исследования


Скрыть Показать полностью
Chillemi G., Davidovich P., D'Abramo M., Mametnabiev T., Garabadzhiu A.V., Desideri A., Melino G.
Molecular Dynamics of the Full-length p53 Monomer. Cell Cycle 12(18): 3098–3108 (2013).
Novikova D.S., Garabadzhiu A.V., Melino G., Barlev N.A., Tribulovich V.G.
AMP-activated Protein Kinase: Structure, Function, and Role in Pathological Processes. Biochemistry (Moscow) 80(2): 127–144 (2015).
Grigoreva T.A., Novikova D.S., Petukhov A.V., Gureev M.A., Garabadzhiu A.V., Melino G., Barlev N.A., Tribulovich V.G.
Proapoptotic Modification of Substituted Isoindolinones as MDM2-p53 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27(23): 5197–5202 (2017).
Grigoreva T.A., Novikova D.S., Gureev M.A., Garabadzhiu A.V., Tribulovich V.G.
Amino Acids as Chiral Derivatizing Agents for Antiproliferative Substituted N-benzyl Isoindolinones. Chirality 30(6): 785–797 (2018).
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория молекулярной медицины

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук

Медицинские биотехнологии

Санкт-Петербург

Пьячентини Мауро

Италия

2018-2020

Лаборатория системной медицины здорового старения

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет имени Н. И. Лобачевского»

Медицинские биотехнологии

Нижний Новгород

Франчески Клаудио

Италия

2018-2020

Лаборатория молекулярной аллергологии

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Медицинские биотехнологии

Москва

Валента Рудольф

Австрия

2018-2020